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FDA面临的挑战:仿制药替代、BE标准、国际监管
引言

 

FDA对于仿制药质量及其生物等效性评价方面的大部分法规已经过时,亟需更新,主要体现如下:

 

(1)自从1984年Hatch-Waxman法案颁布后,这些法规几乎没有更新;

(2)该法案颁布后的30年中,药物治疗变得更为复杂;

(3)将原研药替换为仿制药或者从一个仿制药替换为另一个仿制药并不是简单的过程。该过程涉及到临床评价,在某些情况下,这些信息其实应该被充分地理解。

(4)成品制剂所用的原料药,无论是对于原研药还是仿制药,都可能有多种来源,这就增加了生产中的变异可能,而这一点,可能没有被考虑在标准限度中。

 

综上可知,产品的标签信息需要更加透明,生物等效性标准也亟待更新。

1. 仿制药生物等效性

1984年药品价格竞争与专利补偿法案(以下称Hatch-Waxman法案)的颁布,使仿制药生产商更容易进入美国药品市场。Grabowski和Vernon 记录了由此产生的仿制药的使用率增加:在20世纪80年代初,仿制药(占总量的比例)平均使用率为10%,但在20世纪90年代中期上升到40%。 Berndt and Aitken的调查则表明1999年到2004年间,其份额从49.7%上升到74.5%。

Hatch-Waxman法案之后,仿制药的使用率明显增加,表明药物的可及性和可负担性使患者的福利被大大提高,但是仍然有值得深思之处。生物等效性标准仅要求证明仿制药与原研药在正常健康人群中生物等效,并不包括目标病人。正如上文所说,使用已被批准的仿制药替换原研药,或者替换另一种仿制药时,在某些病人身上,已经出现了严重的问题。

此外,我们对在不同仿制药之间替代使用的风险知之甚少;原则上,两个仿制药均与原研药生物等效,但是他们之间不一定是等效的。如联邦法规所诉,当最小中毒血药浓度与最小有效血药浓度的差小于2倍,或者半数致死量与半数有效量之间的差异小于2倍时,该药物为窄治疗指数药物(https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/320.33)。如果利益不够大或者有临床替代药物的话,窄治疗指数药物通常是不会被研究的。在这种情况下,即使浓度方面有微小的变异,都会引起无效治疗或者毒性反应。这些药物的仿制药替代必须小心应对。

蒋文蕾(FDA仿制药办公室的研发与标准办公室副主任)指出,FDA将继续更新关于窄治疗指数药物的BE指南,比如华法林,他克莫司,苯妥英,左旋甲状腺素和卡马西平。这意味着FDA已经认识到对于窄治疗指数药物,需要有不同的BE标准。

一个相关问题是,消费者往往不会总是买到来源相同仿制药。药品短缺问题也会导致药店经常从境外采购仿制药。最终,进口药物引发了监管问题。

FDA所面临的问题以及消费者承担的后果是复杂的。此文旨在总结未来可能出现的主要问题,并强调潜在的关注和改进的领域。

2. 生物等效标准

生物利用度可评估“被吸收进入全身循环的口服给药剂量的相对分数”,换句话说就,生物利用度可以衡量给药后,在某些特定时间点有多少药物(一般指其活性成分或相关成分)进入病人身体循环。

用于衡量生物利用度的参数通常有血药浓度-时间曲线下面积(AUC)以及最大血药浓度(Cmax)。如果两种制剂的几何平均响应比率的90%置信区间为0.8-1.25,则建立了平均生物等效性。尽管FDA很清楚地表明药物吸收的速率是非常关键的因素,但是FDA在评价历史上曾经忽略达峰时间(Tmax)以及药时曲线上的其他因素。假如Cmax 在可接受范围内,那么仿制药与原研药之间小时间的差异将很少被考虑,尤其是对于长效制剂。

3. 从原研药替换为仿制药

将原研药替换为仿制药是非常复杂的过程,并且需要临床评价来避免对病人造成伤害。我们先引用一些案例,来说明原研药与仿制药替换带来的不良反应。

左甲状腺素

2008年内分泌学会发表了一篇文章,发现不同来源的同种药物,即使声称含有相同剂量的活性成分,但是实际给予患者的活性成分是有差异的。

内分泌学会强调,在2007年,FDA收到了160起与更换来源的左甲状腺素有关的不良反应报告。其中大多数(85%)是药剂师在没有处方知识的情况下进行替换的。从1987到1994年之间,FDA收到了58例关于左甲状腺素的不良反应,均是效力过低或者效力过高。这些报告促使FDA要求左甲状腺素在上市前必须经过FDA审批。在此之前,左甲状腺素作为“Grandfather”药物,无需FDA审批即可上市。美国甲状腺协会在2012年发表的一项研究发现,某种仿制的左旋甲状腺素产品与创新产品Synthroid在先天性甲状腺功能低下症儿童中不具有生物等效性。

英国MHRA也曾讨论过关于左甲状腺素片相似的问题。2011年,MHRA收到了许多关于Teva的左甲状腺片的专家报告。2012年关于Teva的调查导致该产品在市场上暂停销售。

其他报告,显示同一产品的不同批次也存在该问题。在审查左甲状腺素类药物不良反应报告时,MHRA发现19%的报告显示,该药在控制促甲状腺激素(TSH)水平方面缺乏效力。3%的不良反应是由原研药转换为仿制药后发生的。

癫痫药物

罗切斯特大学强癫痫研究中心的报告显示三分之二的病人在从原创药替换为仿制药时会发生突发性癫痫。

Burkhardt等人的另一篇论文记录了8名成年患者是如何在使用仿制苯妥英钠后癫痫发作频率增加的。

移植后免疫抑制剂

与其他药物不同,移植后药物有更多可能的并发症和相互作用。比如,SangCya口服液是一种仿制的环孢素修饰药物,由于与苹果汁共同服用后,就不在生物等效而被撤市;这是很大的问题,因为苹果汁是非常普遍的儿童口服液的辅料。

WellbutrinXL

2007年,收到患者在将Wellbutrin XL 300(当时普遍使用的抗抑郁药,是由葛兰素史克公司销售,由Biovail公司生产的盐酸安非他酮缓释制剂)换为Budeprion XL 300(由Teva公司销售,美国Impax公司生产的仿制药后投诉。

比如,换为仿制药后感到头痛,焦虑,压抑,失眠,甚至有从未自杀过的人想到要自杀。

一项调查显示,虽然仿制药Budeprion XL 300与原研药Wellbutrin XL 300的活性成分相同,但是二者的释放速度有很大的差异(图1)。该仿制药的药时曲线不像是每日一次的制剂,更像是一个速释制剂。

这个问题产生的原因是,原研药物本身的专利已经过期,但是释放机理的专利还未到期。原研药上有一层膜,可以使药物随着时间一点一点释放,而仿制药就是一个传统的片剂。

许多专家可能没有注意到这个差异。

图1显示了通过测量150mg的Budeprion与Wellbutrin XL的药时曲线而得到的生物等效性结果。这也是用于批准300mg生物等效性的数据。

值得注意的是Wellbutrin 的数据是由Teva提供的,而非其持有者GSK。AUC代表血液中的药物浓度,是相似的,但是达峰浓度和吸收速度是不同的,这有可能会导致临床结果不同。尽管吸收速度不同,但是FDA仍旧批准这两个产品是生物等效的。

2010年,FDA亲自做了包含24例受试者的试验。结果表明,BudeprionXL 300 的最大血药浓度只有Wellbutrin XL300的75%,在某些受试者中,甚至不到40%。

Concerta®

2014年11月,FDA 将Mallinckrodt 和 Kudco的仿制药评级由AB改为BX。这意味着,它们仍旧是通过审批的并且可以开具处方使用,但是不再被推荐给药房或药师自动替代原研药Concerta®(哌甲酯)了。Concerta®是一种治疗注意力缺陷多动症障碍(ADHD)的药物。

4. 仿制药之间的替代

1984年颁布的药物替代法案允许药物替代。现在,所有的州都有相关的法律允许药师在填写处方时进行产品选择,除非医生写了“按所写发药”。该法旨在通过用更低价格的仿制药替换较高价格的原研药而节约消费者的花费。许多州禁止窄治疗指数仿制药替换,或者要求医生写明替换注意事项。

仿制药之间的替换是非常值得关注的。每种仿制药的生物利用度可能彼此不同。但对这种替换的安全性和有效性的影响还没有得到充分的研究,特别是当药房将一种仿制药物换成另一种有相同FDA评级的仿制药时。

5. 仿制药的国际生产监管

至此,我们已经剖析了仿制药生物等效失效的问题。但是这些问题会变的非常复杂,因为很多仿制药时购买于海外。其中超过80%的原料药,40%的片剂胶囊购买于海外。FDA的生产与质量办公室向不符合cGMP 的公司发出警告信,2014年,向18个公司发出了警告信,其中,中国6家,印度6家,约旦,澳大利亚,意大利,德国和香港各1家。

2004年,印度仿制药公司Ranbaxy的高级经理发现了一个涉及多种产品的数据造假系统。然而,这些Ranbaxy制造的需要产品已经被多国药监局批准并上市。最终30种产品在美国撤市[8]。

众所周知,Ranbaxy的产品在包括美国在内的全世界均有销售。举报人迪内什•塔库尔(Dinesh Thakur)描述了Ranbaxy如何在监管薄弱的国家故意通过伪造数据而上市的。Ranbaxy故意向美国的7名犯罪分子销售假药并且没有向政府报告其产品不符合标准。最终,Ranbaxy承担了高达5亿美元的罚款。

Ranbaxy丑闻之后,FDA和MHRA向印度其他公司采取了相似行动。FDA的工作重点在于缺乏数据完整性或者质量和安全性不能满足预期标准的产品。在此期间,至少12家印度公司被禁止向美国出口产品。

这些案例中,涉及许多大公司,某些印度小公司也受到了进口禁令,比如Amsal Chem,Fleming Laboratories, Kamud Drugs, Konduskar Laboratories, Nivedita Chemicals, Promed Exports, Posh Chemicals, Smruthi Organics, Stericon Pharma, Unique Chemicals, Vignesh Life Science, Wintac, Yag Mag Labs, and Global Calcium。

在不受管制或监管不力的市场上进行的这类造假行为,使得衡量仿制药对原研药物的治疗等效性这个本来已经很难的问题又增添了另一层复杂性。然而,这些问题实际上也存在于本土市场。随着越来越多的低质量仿制药替代,FDA检查了许多生产企业,发现其生产及记录保存存在诸多不合规现象,12家美国公司存在这方面缺陷。

6. 政策思考

在2013年《安全与创新法案》颁布后,FDA的监管范围已经从确保美国生产的药品的安全有效扩大到监督国内外生产的器械和药品的质量。这就要求增加药物警戒的频率和程度,尤其是市场监督。至今为止,这样的监督似乎还没有,可能是因为FDA认为,只要监管好生产就能保证产品质量。

一个可能有用的解决办法是,一旦这些国外制造的产品在过去10年中出现过质量问题而导致正在接受额外的合规检查,FDA就有权阻止其产品进口,而不必等到拿到不良反应报告后,因为在这种情况下,不良反应报告往往是很难拿到的。

此外,提高生物等效性数据的透明度可能有助于解决一些问题并且使医生和消费者能够做出更好的选择。这是第88届纽约州议会大厦(D-NY)州议员艾米·鲍林(Amy Paulin)及其同事提出的立法目标。他们希望将产品卖到纽约的公司公开其生物等效性数据,即使FDA没有这么要求。目前,生产商可以在不进行新的生物等效性研究的情况下变更原料药(或者其他辅料)的供应商(如果这些原辅料是在其ANDA列表中)。然而,来自不同供应商的同一物料可能会导致成品得到不同的结果。

药品标签的透明度可以帮助医生和患者,也可以帮助购买者并且奖励对质量投资较多的生产商。Woodcock and Wosinska认为,由于质量方面的不透明,导致生产商几乎没有动力将提高质量作为重点[9]。今后,标签可能需要包含制造商(cGMP证书持有人),以便临床医生将质量监督报告与生产商联系起来。

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